| 產(chǎn)品描述： | Silmitasertib (CX-4945)是有效的，選擇性CK2(casein kinase 2)抑制劑，無細(xì)胞試驗(yàn)中IC50為1 nM,對 Flt3, Pim1 和 CDK1作用效果稍弱(細(xì)胞試驗(yàn)中沒有活性)。Silmitasertib可誘導(dǎo)自噬并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Phase 1/2 |
| 靶點(diǎn)： |
CK2(Cell-free assay):1 nM;CaseinKinase;?Autophagy |
| 體外研究： |
CX-4945是CK2特異的抑制劑，它只抑制238種激酶中的7種并且在0.5 μM濃度時(shí)它的抑制率超過90%，這是CK2的IC50的500多倍。雖然在無細(xì)胞系統(tǒng)中CX-4945抑制FLT3, PIM1和CDK1的IC50分別為35 nM, 46 nM和56 nM，但是在細(xì)胞基礎(chǔ)上的功能實(shí)驗(yàn)中10 μM的CX-4945對FLT3, PIM1和 CDK1抑制作用不強(qiáng)。CX-4945有廣譜的抗惡性細(xì)胞增生活性。乳腺癌細(xì)胞系對CX-4945敏感性最廣泛，其EC50為1.71-20.01 μM。CX-4945的抗惡性細(xì)胞增生活性與CK2α mRNA和蛋白水平對應(yīng)，但是與CK2α'催化亞基、調(diào)整CK2β亞族和PI3K/Akt 或 PTEN突變狀態(tài)無關(guān)。CX-4945通過抑制CK2直接阻斷Akt第129位絲氨酸的磷酸化作用來抑制PI3K/Akt信號通路，而不是通過抑制激活的PTEN起作用。用CX-4945處理可以引起磷酸化p21 (T145)減少，而p21和p27整體水平則會升高，同時(shí)誘導(dǎo)caspase 3/7活性。用CX-4945處理會誘導(dǎo)BT-474細(xì)胞阻斷在細(xì)胞周期的G2/M期和BxPC-3細(xì)胞阻斷在G1期。CX-4945會抑制HUVEC的增殖、遷移及血管新生，其IC50分別是5.5 μM, 2 μM和4 μM。在含氧量低的情況下BT-474和BxPC-3細(xì)胞用CX-4945處理，能阻斷p53和pVHL下調(diào)，降低HIF-1α的轉(zhuǎn)錄活性。在Jurkat細(xì)胞中CX-4945能有效抑制內(nèi)源細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)源CK2的活性，其IC50是0.1 μM |
| 體內(nèi)研究： |
在BT-474模型中，一天兩次口服25 mg/kg或75 mg/kg的CX-4945，具有強(qiáng)效的抗癌活性，TGI分別為88% 和97%，每組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物9只中有2只其腫瘤的體積大小比初期的要減少50%。在BxPC-3模型中，一天兩次用75 mg/kg的CX-4945處理，TGI為93%，在治療期結(jié)束時(shí)，有3只動(dòng)物沒發(fā)現(xiàn)還有殘留的腫瘤。在PC3異種移植的模型中，用25 mg/kg, 50 mg/kg或 75 mg/kg的CX-4945處理，能抑制腫瘤生長，TGI分別為19%, 40%和86% |
| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)： |
Cell lines: SKBr3, MDA-MB-453, BT-474, ZR-75-1, MDA-MB-231, MDA-MB-468, T47D, MCF 7, Hs578T, MDA-MB-361, UACC-812, 等等 Concentrations: 溶于 DMSO, 終濃度 ~100 μM Incubation Time: 4 天 Method: 在用藥處理前，在合適的培養(yǎng)基中按每孔3000個(gè)細(xì)胞的濃度接種細(xì)胞培養(yǎng)24小時(shí)，然后用不同濃度的CX-4945處理細(xì)胞。接種懸浮細(xì)胞并處理相同的天數(shù)。接著孵育4天，加入Alamar Blue (20 μL, 體積比每孔10%)，然后于37℃孵育4-5小時(shí)。檢測熒光，激發(fā)光為530-560 nm，放射光為590 nm |
| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)： |
Animal Models: 注射了BxPC-3 或BT-474細(xì)胞的免疫缺陷的雌鼠 Dosages: 25或75 mg/kg Administration: 每日兩次口服 |
| 參考文獻(xiàn)： |
1. Siddiqui-Jain A, et al. CX-4945, an orally bioavailable selective inhibitor of protein kinase CK2, inhibits prosurvival and angiogenic signaling and exhibits antitumor efficacy. Cancer Res, 2010, 70(24), 10288-10298. 2. Pierre F, et al. Discovery and SAR of 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid (CX-4945), the first clinical stage inhibitor of protein kinase CK2 for the treatment of cancer. J Med Chem, 2011, 54(2), 635-654. 3. Siddiqui-Jain A, et al. CK2 inhibitor CX-4945 suppresses DNA repair response triggered by DNA-targeted anticancer drugs and augments efficacy: mechanistic rationale for drug combination therapy. Mol Cancer Ther, 2012, 11(4), 994-1005. 4. Bliesath J, et al. Combined inhibition of EGFR and CK2 augments the attenuation of PI3K-Akt-mTOR signaling and the killing of cancer cells. Cancer Lett, 2012, 322(1), 113-118. |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
2.69 ml |
13.45 ml |
26.9 ml |
| 5 mM |
0.538 ml |
2.69 ml |
5.38 ml |
| 10 mM |
0.269 ml |
1.345 ml |
2.69 ml |
| 50 mM |
0.054 ml |
0.269 ml |
0.538 ml |
|
| 注意： |
部分產(chǎn)品我司僅能提供部分信息，我司不保證所提供信息的權(quán)威性，僅供客戶參考交流研究之用。 |
上海工商
危險(xiǎn)品化學(xué)品經(jīng)營許可證（不帶存儲）
營業(yè)執(zhí)照(三證合一)
北京