| 產(chǎn)品描述： | A-966492是一種新型有效的PARP1和PARP2抑制劑，Ki分別為1 nM和1.5 nM |
| 靶點： |
PARP1(Cell-free assay):1 nM(Ki); PARP1(a whole cell assay):1 nM(EC50); PARP2(Cell-free assay):1.5 nM(Ki);PARP |
| 體外研究： |
A-966492是最有效的PARP抑制劑之一。在所有細胞實驗中，A-966492有效抑制PARP-1，EC50為1nM，Ki值為1 nM，作用于PARP-2時，Ki值為1.5 nM。A-966492作用于PARP酶具有極好的藥效,尤其作用于C41細胞。A-966492明顯增強TMZ的效果，這種作用存在劑量依賴性。A-966492是口服生物有效性的，可以跨多物種，跨血腦屏障，分布在腫瘤組織中。A-966492為有應(yīng)用前景的，結(jié)構(gòu)多樣的苯并咪唑類似物 |
| 體內(nèi)研究： |
在體內(nèi)，A-966492和Temozolomide聯(lián)用作用于B16F10皮下黑色素瘤模型具有極好的藥效，和Carboplatin聯(lián)用作用于MX-1乳腺癌模型也具有極好的藥效。此外，A-966492具有極好的藥物屬性，和TMZ及Carboplatin聯(lián)用，作用于臨床前期模型時具有高效性，作用于BRCA1缺陷的MX-1 腫瘤模型具有單藥劑活性。A-966492也有效與作用于Sprague?Dawley鼠, 小獵犬,和食蟹猴。A-966492口服生物有效性達34?72%，半衰期為1.7?1.9小時。體內(nèi)，A-966492明顯增強 TMZ作用于鼠B16F10同源黑色素瘤模型的效果 |
| 細胞實驗： |
Cell lines: C41 細胞 Concentrations: 10nM 左右 Incubation Time: 30分鐘 Method: C41細胞在96孔板上用A-966492處理30分鐘，使用1 mM H2O2損傷DNA，持續(xù)10分鐘，而激活PARP。用冰凍的PBS沖洗一次細胞，和預(yù)冷的甲醛/丙酮 (7:3)在-20oC下混合10分鐘。烘干后，用PBS水化實驗板中混合物，使用溶于PBS-Tween(0.05%) (阻斷液)的5%脫脂干奶粉在室溫下阻斷30分鐘。細胞和PAR抗體在阻斷液中室溫下溫育60分鐘，然后用PBS-Tween-20沖洗5次,然后和熒光素5(6)-異硫氰酸酯(FITC)-聯(lián)合的二抗和1 μg/mL 40,6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI) 在阻斷液中室溫下溫育60分鐘。用PBS-Tween-20沖洗5分鐘后，使用熒光微板計數(shù)器分析FITC和DAPI的波長。使用細胞數(shù)(DAPI)歸一化PARP活性(FITC信號)。 |
| 動物實驗： |
Animal Models: 45%基質(zhì)膠和45% Spinner MEM培養(yǎng)基中 0.2 cc 量的1:10稀釋的腫瘤糊漿皮下注射到雌性SCID鼠腹側(cè) Dosages: 每天12.5, 25,和50 mg/kg,持續(xù)14天 Administration: 口服處理 |
| 參考文獻： |
1: Penning TD, Zhu GD, Gong J, Thomas S, Gandhi VB, Liu X, Shi Y, Klinghofer V, Johnson EF, Park CH, Fry EH, Donawho CK, Frost DJ, Buchanan FG, Bukofzer GT, Rodriguez LE, Bontcheva-Diaz V, Bouska JJ, Osterling DJ, Olson AM, Marsh KC, Luo Y, Giranda VL. Optimization of phenyl-substituted benzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors: identification of (S)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide (A-966492), a highly potent and efficacious inhibitor. J Med Chem. 2010 Apr 22;53(8):3142-53. doi: 10.1021/jm901775y. PubMed PMID: 20337371 |
| 溶解性： |
Soluble in DMSO |
| 保存條件： |
-20℃ |
| 配置溶液濃度參考： |
|
1mg |
5mg |
10mg |
| 1 mM |
3.083 ml |
15.415 ml |
30.831 ml |
| 5 mM |
0.617 ml |
3.083 ml |
6.166 ml |
| 10 mM |
0.308 ml |
1.542 ml |
3.083 ml |
| 50 mM |
0.062 ml |
0.308 ml |
0.617 ml |
|
| 注意： |
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